Nacido en 1882, Su debut teatral en Chicago (1903) fue continuado por gloriosas temporadas en Nueva York, Londres y Australia.
Se volvió famoso como actor shakespeareano, aplaudido por su Hamlet, y fue varias veces considerado como el más grande actor de su generación, trabajando en una gran variedad de roles en el escenario y en películas.
John Barrymore fue el abuelo de la actriz Drew Barrymore y hermano de las dos leyendas de la actuación Lionel Barrymore y Ethel Barrymore.